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  截譯自英國土壤學會出版的土壤使用與管理科學雜誌

黃裕銘 國立中興大學土壤環境科學系 副教授 英國牛津大學博士 

兼土壤調查試驗中心及農產品檢測及驗證中心主任

    中華肥料協會理事長

摘要 

硝酸根廣泛的被誤為成人胃癌及嬰孩高鐵血紅蛋白血症又稱藍嬰症(methaemoglobinaemia)之禍首,然而它確是環境污染問題。高鐵血紅蛋白血症是由於胃腸炎(gastroenteritis)所引起之副作用,不是由硝酸根造成,而是由氧化氮(nitric oxide)造成。氧化氮之形成是人體因胃腸炎而產生之防衛機制所產生。至於胃腸炎可能由於細菌或病毒所引起。

早期將高鐵血紅蛋白症和硝酸根連結的原因是由於許多被細菌污染的井水其硝酸根濃度也高。四個流行病研究追尋胃癌和硝酸根之關係,其結果未發現兩者有關連。在前30年中水中硝酸根濃度的有提高而胃癌的發生率有降低趨勢。硝酸根對人體健康是保護而非威脅。硝酸根會被舌頭中微生物還原成亞硝酸根,亞硝酸根被酸化而產生有抗菌作用之氧化氮,這是人體健康重要防衛機制之ㄧ。這也是胃腸用以抗衡可能造成胃炎之沙門氏菌、大腸菌及其他病原菌的重要機制。氧化氮也是我們口腔抗齒齲及皮膚之真菌性病,例如香港腳(Tinea pedis (athlete's foot))的重要機制。這也是幾世紀以來傳統上使用硝酸根或亞硝酸根做肉品防腐,例如肉毒中毒(botulism)的基本機制。

前言 

由於憂慮硝酸根對人體健康及環境問題,前25年中在歐洲及北美洲有關農業生態研究主要以硝酸根為主。也因此,美國及歐盟將飲用水硝酸根濃度分別設限在44 mg L-1 50 mg L-1。此種限制造成農業及供水業相當困擾。這篇文章主要探討兩個問題:1.有何証據顯示硝酸根威脅人體健康及是否有此限制之必要?2.硝酸根是威脅人體健康或實際上有益人體健康?

 

硝酸根:對健康之威脅

任何化學藥品對人體健康之威脅主要需要經過動物試驗評估其濃度效應及潛在毒性。用提高化學藥品濃度直到動物產生不良影響,然後提出低於產生不良影響之濃度,稱為無顯著效應濃度(NOEL, no obvious effect level)或無顯著不良效應濃度(NOAEL, no obvious adverse-effect level)

L'hirondel & L'hirondel (2002) 提出歐盟對水質之限制在50 mg L-l從未解釋,其限制可能引自世界衛生組織(WHO, World Health Organization)對硝酸根之限制。歐洲於1970年設定水質標準 < 50 mg L-l 滿意,50-100 mg L-l可接受,> 100 mg L-l不推薦。歐盟定硝酸根濃度50 mg L-l為上限。

 

醫學證據

飲用水之硝酸根被廣泛誤認為元凶的兩種健康問題是:高鐵血紅蛋白症及胃癌,高鐵血紅蛋白血症或藍嬰症(Blue Baby Syndrome)是由氧化氮(NO)所引起一歲以下小孩生病而非由硝酸根引起。氧化氮會將血中之血紅蛋白(haemoglobin)氧化為高鐵血紅蛋白而失去攜帶氧氣之功能。由水或蔬菜來的硝酸根會經由化學或微生物的還原作用形成氧化氮。但是Hegesh & Shiloah (1982)發現當孩童胃腸炎送醫院時就會發生高鐵紅蛋白血,他們未發現小孩高鐵血紅蛋白和食物或水之硝酸根有關。胃腸炎發生時人體會產生氧化氮,它會和超氧(O2-)或氧化血紅蛋白反應生成硝酸根。胃腸炎可能由於細菌或病毒感染造成,不過細菌感染是由水而來,尤其是井水。英國發生藍嬰症之水質硝酸根濃度低於100 mg L-1的例子,其水中硝酸根濃度為95 mg L-1 ,是一受細菌污染之井水(Ewing & Mayon-White 1951)。英國最近發生致命的案例是53年前,其井水硝酸根濃度達200 mg L-l且受細菌污染。英國從未發生使用自來水而致病例子。美國最早由Comly(1945)鑑定此種案例,他稱之為井水高鐵血紅蛋白血症(well-water methaemoglobinaemia)。他對他研究的案例做的評論是:這些案例皆飲用非常不良的井水,這些井皆是老舊,用挖的而非用鑽的,沒有適當圍籬及覆蓋,動物排泄物及其他物件無阻的就可進入井中。每一件小孩發紺(cyanosis即為高鐵血紅蛋白血症)案件,其井皆靠近穀倉及低窪地。Avery(1999)引用Walton (1951)所收集278個美國案例,所有皆和井水有關,其中有214案例有分析資料。這些案例有39死。不過Walton沒有說明樣品從收集到分析間存放多久,也沒有出示其水是否受細菌污染。

  最近的硝酸根對嬰孩毒害試驗是Cornblath & Hartmann (1948)所做,雖然此試驗被懷疑有道德問題。他們採用劑量是175-700 mg d-l 硝酸根餵食嬰孩及老人。試驗結果顯示嬰孩的血紅蛋白轉變成高鐵血紅蛋白的比率沒有超過7.5%,強烈指出無細菌感染下單獨硝酸根不會造成高鐵血紅蛋白血症。

將硝酸根和胃癌連結原有相當響亮的理論。其認為由硝酸根還原產生的亞硝酸根和肉或其他蛋白消化物形成的二級胺(secondary amine)產生致癌硝化物(carcinogenic N-nitroso compound),因此產生胃癌(Tannenbaum, 1987)。但是經流行病的研究方法檢視此假說,則有四個研究認為其假說未有詳細的觀察:.

1. Forman et al. (1985)檢視兩個高胃癌地區及兩個超低胃癌地區。他們採這兩種地區人們的唾液樣品。以上面之假說推論則高危險區唾液樣品的硝酸根及亞硝酸根濃度應該較高,但是實際分析資料顯示低危險區唾液樣品的硝酸根濃度比高危險區高出50%

2. Beresford (1985)19691973年間研究229個英國都市區胃癌和硝酸根濃度的關係,結果和前假說相反,發現胃癌發生率和硝酸根濃度成負相關。

3. Van Loon et al. (1998) 12萬人的樣品研究發現胃癌和硝酸根無相關性。

4. Al-Dabbagh et al. (1986)研究硝酸鹽肥料生產工廠工人和其他工人胃癌死亡率無差異;反而發現硝酸鹽肥料工人比較健康,有較低的心臟及呼吸道疾病。一般硝酸鹽肥料工廠禁菸,而近代研究發現硝酸根和心臟的健康有正面功效(N. Benjamin London 2003, pers. comm.)L'hirondel & L'hirondel (2002) 研究發現不同肥料工廠間工人胃癌比率沒有差異。

這些流行性病學研究結果也受過去35年來水中硝酸根濃度逐年增加,但是胃癌發生率反而逐年下降所支持。約20年前英國首席醫藥官員正式承認硝酸根和胃癌無關連性 (Acheson 1985)

硝酸根對人體健康有其他威脅嗎?

根據英國Leeds地區統計研究(McKinney et al. 1999)暗示飲水中硝酸根是青年人胰島素型糖尿病(insulin-dependent diabetes)的一個因子。他們發現其門檻濃度為15 mg L-l,這是一個憂慮及迷惑處。所憂慮的是此門檻濃度少於歐盟允許量的三分之ㄧ,而許多地區單由大氣塵降就已經超過此濃度。迷惑處是這門檻濃度衍自自英國Yorkshire部分地區,而此地區水中硝酸根濃度高過英國某些地區,但是青年的胰島素型糖尿病沒有比其他地區高。目前對此結果還是個疑問,因為Yorkshire以外地區無此現象而且其他研究(van Maanen et al. 1999)顯示兩者無關連。Townsend等(2003)認為增加氮肥間接提高健康之潛在問題,但是未特別指出硝酸根。

 

硝酸根:對健康之益處

硝酸根在人體之奇特行為(Oddities of nitrate behaviour in the human body)

早在1916年人們就發現人體會產生硝酸根(Mitchell et al. 1916),但是對其過程的量化直到1980年代,至少部份是衍自氧化氮產生過程(Green et al. 1981)。自1970開始知道硝酸根在人體內有一奇特的駕馭路徑,其奇特性敘述如下(Benjamin 2000):

唾液中濃度:攝取之硝酸根很快在胃中及上小腸道吸收,然後從血液很快就至少有25%經唾腺濃縮在唾液,不過其機制尚未明(Duncan et al. 1995)。唾液中硝酸根濃度比血液中濃度高致少10倍。

在舌頭還原:唾液中硝酸根(NO3-)很快由口中舌面細菌還原成亞硝酸根 (NO2-) (Duncan et al. 1995)。我們每天吞進約1公升的唾液。唾液中的亞硝酸根在正常人胃中形成亞硝酸(nitrous acid)。

人體中產生:人體會生產硝酸根(Mitchell et al. 1916; Benjamin 2000)。氧化氮合成酵素(Nitric oxide synthase)將精胺酸的氮轉化生成氧化氮(nitric oxide, NO),氧化氮和超氧(O2-)將硝酸根和胃癌連結反應形成硝酸根或氧化血紅蛋白。因此,即使食用無硝酸根飲食者其血漿中亦含有相當量之硝酸根,尿中濃度更高。

腎臟中存留:人體硝酸根會流失而腎臟會將尿中的硝酸根以主動運輸方式將之吸收回流進入血液(Kahn et al. 1975)。尿液中的硝酸根有80%經此途徑回收。

研究此奇特性:人體硝酸根的奇特行為引起Benjamin et al (1994, 1997)懷疑上述之怪異性必有其目的:可能用以抵抗病菌。

首先他們研究在舌頭將硝酸根還原成亞硝酸根:Sasaki 和 Matano (1979)指出人的硝酸根還原成亞硝酸跟完全在舌頭表面發生。此反應須有硝酸還原酵素,此酵素在動物、植物及土壤中皆有,作者認為哺乳動物應有此酵素。Duncan et al. (1995)研究老鼠舌頭表面,他們發現在舌頭後三分之二部位有相當的硝酸還原酵素活性。進一步檢測顯示該部位有密的細菌族群,其中80%在試管試驗中有硝酸還原活性。

許多研究者懷疑硝酸根是被舌頭上細菌所還原。經研究證實生長在無菌環境之老鼠其舌頭無硝酸根還原活性。進一步的証據是自願參與研究之健康人經抗生素amoxycillin處理者降低其唾液之亞硝酸根濃度(Dougall et al. 1995)。Benjamin (2000)和其同事由這些及其他研究,深信這些細菌和哺乳類宿主是共生作用,宿主主動鼓勵亞硝酸形成菌在舌面生長。這些細菌是嫌性厭氣菌,利用硝酸根取代氧氣作為電子接收者,以生產ATP。亞硝酸為微生物之廢棄物卻是人體之抗菌劑。

 

防衛機制包含亞硝酸根 (DEFENCE MECHANISMS INVOLVING NITRITE)

舌頭表面形成之亞硝酸根被酸化後形成抗菌劑有兩個路徑。當它隨唾液進入胃會馬上被酸化形成氧化氮;留在口腔者遇到造成齲齒之產酸微生物生成之酸造成酸性環境時也會形成氧化氮。首先我們看亞硝酸根吞進胃形成氧化氮之反應:

亞硝酸根(NO2-)和亞硝酸平衡(HNO2) H+ + NO2- ←→ HNO2

亞硝酸的解離常數是3.2,因此在正常斷食時胃之pH 1-2下,反應趨向亞硝酸型態為主。亞硝酸不穩定會自然分解為氧化氮(NO)及二氧化氮(NO2)。在含有還原物質下則會產生的氧化氮而非二氧化氮。Lundberg et al (1994)指出由自願參與研究之健康者會從胃中排出氧化氮。氧化氮產生量會隨攝入硝酸根量提高而提高,也會因食用抑制幫浦質子(H+)藥物Omeprazole而降低。當pH愈低對引起胃腸炎微生物殺菌之有效亞硝酸濃度愈低。

McKnight et al. (1997)對健康之自願參與者從胃裝管子直通到鼻孔作詳細的研究。他發現在大約食用萵苣所貢獻之硝酸根量(60 mg)下會大量提高胃上部空間中NO的濃度。其濃度高峰在食入後1小時,往後有6小時濃度皆高於對照組。其測得之NO濃度若讓人連續呼吸20分鐘是會致命的。其對胃腸炎菌之致命效應可能可以解釋為何富含硝酸根之綠色蔬菜,如萵苣及菠菜為健康食材之原因。

增強胃中氧化氮活性:胃中NO的濃度會比由胃pH及唾液中亞硝酸濃度推測之濃度高。由試管之研究從亞硝酸濃度及胃之pH推測約有十分之一亞硝酸根形成NO。胃中產生較高NO的原因,在於胃中有許多還原劑,例如胃主動分泌的維他命C或硫醇及胃璧有高濃度之硫化合物。

 

口中亞硝酸根及氧化氮:

唾液一般為中或鹼性,所以研究者驚訝為何口中亞硝酸根能形成氧化氮。其最可能的機制是牙齦邊緣(gingival margins)產生酸。產生NO所需要之酸可能由微生物產生,例如和齲齒有關連的LactobacillusStreptococcus mutans等微生物。這理論尚未清楚建立,因為NO會抑制產酸菌。這方面顯然需要澄清,因為NO是保護牙齒齲齒的重要保護機制(Mendez et al. 1999)。可能像胃中,因為有還原劑存在,使NO產生濃度高於單純由唾液中亞硝酸濃度所預測濃度。唾液中含有維生素C,用維生素C分解酵素會降低口腔中預期之NO濃度。可能有其他還原劑促進NO之生成。唾液具抗菌性可能可以解釋一些習慣行為。當我們受傷時例如割傷手指,常會本能的去舔傷處(Benjamin et al.1997)。狗和貓也有相似的反應。

皮膚的亞硝酸根及氧化氮:

Weller et al. (1996) 用化學螢光法可測空氣中氧化氮濃度低到1 ppb,發現正常人皮膚可以產生NO。他們確立NO不是由皮膚內或皮膚下產生,其產生之流量會因加酸提高,因使用抗生素而降低。皮膚表面使用亞硝酸根可以提高相當量的NO流量,此結果建議亞硝酸根由硝酸根還原並在皮膚酸化。此結果強化正常人的汗中含亞硝酸根濃度準確的達皮膚能產生NO的流量。

以上所談系統尚未確認,但是皮膚的微生物確實有硝酸還原酵素可將硝酸根還原為亞硝酸根。這些研究者提出皮膚產出NO是一防衛作用,尤其對真菌。這種理想可由Weller et al. (1998)他們提出用有機酸酸化亞硝酸可以有效處理香港腳(tinea pedis, athlete’s foot)佐證。

 

殺菌之化學反應(CHEMICAL REACTIONS THAT KILL BACTERIA)

亞硝酸根酸化產生的氮化合物不是只有NO,因此其可能不是殺菌作用之唯一物種(Fang 1997)。各病源菌對不同氮氧化物或其他氮化物有不同的敏感度。酸化作用對微生物產生的逆境本身就會造成其較脆弱。亞硝酸、三氧化二氮及二氧化氮皆為硝化劑(nitrosating agents, NO+ donors)且如此可增加其殺菌力。

氧化氮和酸(Nitrous oxide and acidity)

許多引起人胃腸炎的細菌皆有抗酸性。將Candida albicans孵育在極酸溶液(pH l)1小時對其往後之生長無影響。然而加入同唾液中亞硝根濃度之亞硝酸根則可完全去除此菌(Benjamin et al.1994)。大腸桿菌(Escherichia coli)可存活在pH 3下,但是加入少量亞硝酸根1.4mgL-l 就可降低其生長。唾液中亞硝酸根濃度介於330 mg L-l,和硝酸根攝取量有關。

常造成胃及腸問題的微生物Salmonella typhimuriumYersinia enterocoliticaShigella sonneiE. coli O157 對酸相當敏感(Dykhuizen et al. 1996)。這些微生物在中等酸(moderate acidity, pH 3)可存活1小時,但是在正常胃中亞硝酸根濃度下則死亡。禁食時胃pH 1-2但是飯後pH上升。

硝基化作用及相關反應(Nitrosation and related reactions)

氧化氮游離根(nitric oxide free-radical)硝基化作用也許經由產生的中間產物,如硝硫醇(S-nitrosothiols)等硝基化劑直接影響微生物之細胞表面。de Groote et al. (1996)引用研究NO殺菌作用之權威Fang研究結果,認為硝硫醇是殺菌的主要機制。胃璧有許多硫醇(thiols),因此胃中有亞硝酸根及酸時容易形成硝硫醇。唾液中豐富的硫氰酸根(thiocyanate)及胃中高濃度的氯離子兩者皆透過形成更活潑的中間產物而促進硝基化作用,也許因此而增加酸化亞硝酸根產成之毒性。當氧化氮和超氧(O2-)反應產生硝酸根,同時也會產生過氧亞硝酸根(ONOO-) (e.g. Al-Sa'doni & Ferro 2000)。這是強的氧化及硝基化劑,常見於硝基化蛋白(nitrosate proteins)及核酸並造成脂質過氧化作用(lipid peroxidation)。也是殺菌的一重要功能。

有一微生物Helicobacter pylori似乎比其他微生物耐酸(Dykhuizen et al. 1998)。它可以利用尿素酶將尿素水解產生氨以緩化酸度以抗氧化氮之效應或發展其他生化保護機制。這是一個重要的病原菌,它的保護作用也是醫藥研究的一有趣挑戰。

 

討論

限制硝酸根濃度可辯護嗎?(Are the nitrate limits defensible?)

前人研究中沒有證據建議硝酸根的限制濃度需要像歐洲及美國如此低。英國政府早在1985年就正式接受硝酸根和胃癌沒有關連(Acheson 1985)。此讓男嬰症成為作此限制的唯一理由。但是此種限制只是基於美國健康部門在1949-1950年代,未能選擇有含準確硝酸根濃度的自來水作嬰孩餵食,以區別安全及不安全的目的。這幾乎是不可能作為歐洲限制水質的背書而致處理之水費單單英國就要高達幾千萬英鎊。

Avery (1999)經研究許多藍嬰症案例,確認其主要由於胃腸炎。和水有關無細菌污染的藍嬰症的例子,其硝酸根濃度沒有低於200mgL-1 者。Lomborg's (2001)認為沒有必要為此不存在的威脅花掉經濟資源。硝酸根長期為人類作為食物防腐劑。我們的祖先在幾世紀前就用來作為降低死亡率,現今已知是可避免肉中Clostridium botulinum菌產生肉毒素。這也是現今肉品仍然使用硝酸根及/或亞硝酸根之原因。肉品添加亞硝酸根被酸化時形成之NO是少數可以殺死肉毒桿菌包子的藥劑。

由醫學方面研究硝酸根的保護作用不能覺得有充分理由說明此機制可以保護人們免於其對環境污染的影響(N. Benjamin London 2003, pers. comm.)。現在有研究進展的目的是要發現是否人體可由增加硝酸根攝取量,經酸化亞硝酸根產生氧化氮以提高抗胃腸炎。在發展中國家每年有幾百萬人死於細菌性胃腸炎。如果簡單便宜的酸化亞硝酸根系統可以治療此病,則具有相當大的重要性及嚴厲控訴污衊硝酸根為毒物之人。

 

參考文獻:

原文Addiscottls, A.M.& N. Benjam. 2004. Nitrate and human health. Soil Use and Management (2004) 20, 98-104.前者 農業 博士後者臨床藥理學家

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  • pjv2881879oy
  • 謝謝唷!
  • 鄭明哲 於 2011/01/04 12:05 回覆

  • ayhqwptobf
  • 感恩再感恩..
  • 鄭明哲 於 2011/01/04 12:05 回覆

  • vii2881909rx
  • 謝謝唷!
  • 鄭明哲 於 2011/01/04 12:05 回覆

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